Rilevazione di ossigeno, omeostasi e malattia

Gli esseri umani hanno sviluppato un complesso sist ema circolatorio, respiratorio e neuroendocrino per garantire che il livello di ossi geno sia accuratamente preservato, poiche un eccesso o un'insufficienza possono portare alla morte di cellule, tessuti o dell'organismo. Come discusso di seguito, l'omeostasi dell'ossigeno rappresenta un principio organizzativo per comprendere l'evoluzione, lo sviluppo, la fisio logia e la malattia. Storicamente, la rilevazione di ossigeno era considerata limitata a cellule specializzate, come le cellule glomiche del corpo carotideo, che depolarizzano in millisecondi in risposta all'ipossemia per mezzo di meccanismi non completamente conosciuti. 2 Riconosciamo ora che tutte le cellule nucleate del corpo percepiscono e rispondon o all'ipossia. In condizioni di ridotta disponibilita di ossigeno, il fattore 1 indotto dal l'ipossia (HIF-1) regola l'espressione dei geni che mediano le risposte adattive. 3-6 Nelle cellule ipossiche la trascrizione di diverse centinaia di RNA messaggeri (mRNA) e aumentata e l'espressione di un numero uguale di mRNA e diminuita. I cambiamenti dipendono in entrambi i casi da HIF-1, ma il legame HIF-1 viene rilevato solo in geni con un'aumentata espressione. L'HIF-1 diminuisce l'espressione mRNA indirettamente regolando i repressori trascrizionali e i microRNA. 3-6 HIF-1 e stata identificato per la prima volta nelle cellule umane come regolatore dell'eritropoietina, l'ormone che controlla la prod uzione di globuli rossi; fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), che stimola l'angi ogenesi; ed enzimi glicolitici, che adattano il metabolismo cellulare alle condizioni i possiche (fig. 1A). 6 L'HIF-1 e composto da una sottounita HIF-1β costitutivamente espressa e da una sottounita HIF- 1α ossigenoregolata. 7 In condizioni aerobiche, l'HIF-1α e idrossilata da proteine prolil idrossilasidominio (PHD), che utilizzano l'ossigeno e l' α-chetoglutarato come substrato e contengono Fe 2+ nel loro centro catalitico. 8 L'HIF-1α idrossilato interagisce con la proteina Von Hippel-Lindau (VHL), sottounita di riconoscimento del substrato di una ligasi ubiquitinaproteina che attacca l'HIF-1α per la degradazione proteosomale (fig. 1B). In con dizioni ipossiche, l'idrossilazione e inibita e l' HIF-1α si accumula. L'attivita trascrizionale di HIF-1 e regolata dal fattore di inibizione di HIF-1 (FIH- 1), un asparaginil-idrossilasi che blocca l'interazione di HIF-1α con la proteina coattivatrice p300.