Microenvironnements tumoraux : conflictuels et complémentaires

> Des le debut du XXe siecle, le cancer a ete considere comme une maladie ou des cellules tumorales aux capacites de proliferation devenues hors de controle envahissent et lesent les tissus hotes comme le feraient des organismes etrangers, tels que des parasites ou des bacteries. Cette vision de la cellule tumorale comme etant la seule responsable de la maladie cancereuse a perdure tout au long du siecle dernier, en depit et/ou grâce a l’essor de la genetique et de la genomique. Du fait des progres de nos capacites de sequencage et de l’annotation fonctionnelle du genome, de nombreux oncogenes et genes suppresseurs de tumeurs ont ete en effet identifies, offrant une explication rationnelle a la transformation maligne de nos cellules. La caracterisation de l’ensemble du genome nous a permis de mieux apprehender l’instabilite genomique croissante, ainsi que l’heterogeneite des cancers au cours de leur evolution, depuis la lesion initiale pre-maligne jusqu’a la dissemination metastatique finale conduisant aux deces des patients. En apparence, la genetique et la genomique ont corrobore la theorie cellulaire du cancer, en expliquant le comportement deviant et agressif de la cellule cancereuse. Cette interpretation de l’essence de la malignite a fortement inspire l’industrie pharmaceutique ainsi que la recherche clinique : pour guerir le cancer, il fallait comprendre les proprietes genetiques sous-jacentes aux caracteristiques phares des cancers (independance par rapport aux facteurs de croissance, proliferation, suppression de la mort cellulaire, capacite d’envahissement et de metastases, etc.), afin de creer des molecules capables de bloquer les processus cles de l’oncogenese et de la progression tumorale. L’echec therapeutique, qui, helas, constitue une issue frequente a cette demarche, a ete ensuite explique par l’heterogeneite des cancers d’un patient a l’autre (invitant desormais a une personnalisation accrue de traitements ciblant les oncoproteines suractivees) et, pour chaque individu, par la plasticite genomique des cellules tumorales, permettant a certaines d’entre-elles d’echapper a l’action des drogues utilisees lors du traitement (ce que l’on essaie d’eviter en combinant les traitements pour contourner ces resistances, par analogie avec l’antibiotherapie et les antiviraux). Grâce aux progres de la biologie et a la suite de fiascos parfois cinglants de la plupart des chimiotherapies cytotoxiques et des therapies ciblees developpees par l’industrie, la theorie purement cellulaire du cancer a ete revisee, voire abandonnee. Au lieu de concevoir la tumeur comme un simple ensemble de cellules cancereuses, de nombreux chercheurs ont adopte un angle de vue moins etroit, integrant l’idee que la tumeur est formee par un ecosysteme compose des cellules cancereuses, certes, mais aussi d’une panoplie de cellules de l’hote : leucocytes impliques dans des reactions inflammatoires ou immunitaires, cellules formant des vaisseaux sanguins et lymphatiques, fibroblastes, adipocytes, et incluant meme des terminaisons nerveuses. La tumeur est desormais devenue un organe a part entiere pour de nombreux scientifiques et cliniciens, formee d’un parenchyme (les cellules cancereuses stricto sensu) et d’un stroma (la contribution de l’hote). Malheureusement, chacun des multiples types cellulaires de l’hote peut contribuer a sa facon a la progression tumorale. Ainsi, les fibroblastes (et parfois les adipocytes et les leucocytes inflammatoires) echangent-ils des metabolites avec les cellules cancereuses se trouvant dans leur voisinage, tout en creant des circuits symbiotiques alimentant la croissance tumorale et organisant la matrice extracellulaire. Les leucocytes inflammatoires produisent des facteurs de croissance et des molecules participant a la neoangiogenese, conduisant a une proliferation des cellules cancereuses et a la formation de neovaisseaux sanguins intraet peritumoraux. D’autres cellules de l’hote contribuent egalement au bourgeonnement des capillaires et a l’angiogenese, formation des vaisseaux sanguins necessaires a une croissance tumorale soutenue. Les vaisseaux lymphatiques facilitent la dissemination des tumeurs vers les ganglions drainants. L’erosion des parois vasculaires par les macrophages peut contribuer a l’extravasation des cellules cancereuses. Bref, un grand nombre d’interactions entre les cellules malignes et celles de l’hote creent un terreau favorisant l’expansion locale, l’infiltration des tissus avoisinants et la dissemination metastatique