Der Multiligandenrezeptor Megalin–ein neuer Marker für hepatische Sternzellen

Der Vitamin A-Rezeptor der retinolspeichernden Ito-Zellen (Sternzellen) ist unbekannt. Das 600 kD Membranprotein Megalin (LDL receptor-related protein 2, Lrp2) wird an der apikalen Membran verschiedener Epithelien exprimiert und vermittelt die Endozytose von Vitaminen sowie multipler weiterer Liganden. Bei homozygot Megalin-defizienten Mäusen treten letale Fehlbildungen der Niere und des Gehirns auf (1). Das Ziel unserer Arbeit war es, die bisher nicht beschriebene hepatische Expression von Megalin zu analysieren und seine potenzielle Funktion in Mausmodellen in vivo zu charakterisieren. Methodik: In aus Rattenleber isolierten Zellpopulationen wurde die Megalin-Expression mit Hilfe von RT-PCR und Immuncytochemie mit Lrp2-spezifischen Antikörpern bestimmt. Als in vivo Modelle wurden weibliche heterozygote Megalin knockout-Mäuse und fibrosesuszeptible BALB/cJ-Inzuchtmäuse, bei denen eine Leberfibrose durch CCl4-Injektionen induziert wurde (1ml/kg i.p., 2 x wöchentlich für 6 Wo.), verwendet. Die Megalinexpression wurde immunhistochemisch ermittelt und mit dem Fibrosestadium in der Siriusrotfärbung und dem hepatischen Kollagengehalt korreliert. Gewebekonzentrationen der Retinole und Retinylester wurden nach Lipidextraktion mittels HPLC bestimmt. Ergebnisse: Die Megalin-mRNA wird sowohl in Ito-Zellen als auch in daraus transdifferenzierten Myofibroblasten exprimiert; in diesen Zellen ließ sich Megalin auch auf Proteinebene nachweisen. Leberhistologien der fibrosesensitiven BALB/cJ-Mäuse zeigen im Gegensatz zu resistenten Mäusen nach CCl4-Behandlung eine starke Immunreaktivität. Die Expression kolokalisierte eng mit den in der Siriusrotfärbung nachgewiesenen Kollagenablagerungen in portoportalen Septen. Bei gleichen Retinylester-Konzentrationen waren die Konzentrationen des freien Retinols in der Gesamtleber bei heterozygoten Megalin knockout-Mäusen im Vergleich zum Wildtyp signifikant (P <0,05) erhöht (73,9±21,8 nmol/g vs. 52,9±14,6 nmol/g). Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse verdeutlichen, dass Megalin ein sternzellspezifischer Marker ist, der eine Schlüsselrolle bei der Leberfibrogenese spielen und den bisher unbekannten Vitamin A-Rezeptor der Sternzellen darstellen könnte.