Whole-Genome-Sequenzierung von Schleimhautmelanomen zeigt diverse Treiber und therapeutische Targets auf

Das Wissen über die genetischen Treiber und therapeutischen Zielstrukturen von Melanomen der Schleimhäute ist bisher lückenhaft, weil nur wenig umfassende Daten zu den Mutationen bei dieser seltenen Tumorart vorliegen. Um die genomische Landschaft des mukosalen Melanoms besser zu verstehen, beschreiben wir hier die Analyse von 67 Tumoren mittels Whole-Genome-Sequenzierung nebst Validierung von Treibermutationen durch Whole-Exome-Sequenzierung von 45 Tumoren. Die Tumoren zeigten eine geringe Punktmutationslast und eine hohe Zahl von Strukturvarianten, einschließlich rekurrenter Rearrangements im Bereich von <i>TERT</i>, <i>CDK4</i> und <i>MDM2</i>. Signifikant mutierte Gene sind <i>NRAS, BRAF, NF1, KIT, SF3B1, TP53, SPRED1, ATRX, HLA-A</i> und <i>CHD8</i>. <i>SF3B1</i>-Mutationen kamen mit erhöhter Häufigkeit in Melanomen des weiblichen Genitaltrakts und der Anorektalregion vor, und <i>CTNNB1</i>-Mutationen deuten auf den Beitrag einer gestörten WNT-Signaltransduktion zur Entstehung eines Teils der Schleimhautmelanome hin. <i>TERT</i>-Aberrationen und <i>ATRX</i>-Mutationen sind mit Veränderungen der Telomerlängen assoziiert. Die Mutationsprofile eines Großteils der Schleimhautmelanome deuten auf eine mögliche Empfindlichkeit gegenüber CDK4/6- und/oder MEK-Inhibitoren hin.