Heterologe Produktion pilzlicher Maleidride enthüllt die kryptische Cyclisierung in ihrer Biosynthese

Abstract Die von Pilzen produzierten Maleidride sind eine wichtige Klasse bioaktiver Sekundärmetaboliten, die aus sieben‐, acht‐ oder neungliedrigen Carbocyclen bestehen. Jeder Cyclus ist mit einem oder zwei anellierten Maleinsäureanhydridresten substituiert. Durch Gen‐Knockouts und heterologe Expressionsexperimente wurde die Biosynthese von Byssochlaminsäure (ein Nonadrid) und Agnestadrid A (ein Heptadrid) untersucht. Unsere Experimente zeigen, dass der Vorläufer der Cyclisierung von einer iterativen, vollständig reduzierenden, pilzlichen Polyketidsynthase erzeugt wird, die durch eine Hydrolase und zwei Citrat‐verarbeitende Enzyme unterstützt wird. Die ungewöhnliche Cyclisierung wird zum einen von zwei Proteinen katalysiert, die Homologien zu Ketosteroidisomerasen aufweisen, und zum anderen von zwei weiteren Proteinen mit Homologien zu Phosphatidylethanolamin‐bindenden Proteinen.