Ciglitazone, Ligand of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma, Inhibits Vascular Endothelial Growth Factor Activity

Summary: Background: Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) ligands were shown to induce the vascular endothelial growth factor (VEGF) synthesis in several cell types. We tested the effect of ciglitazone, one of the most specific PPARγ agonists, on the angiogenic activity of VEGF. Methods: Experiments were performed on human umbilical vein endothelial cell (HUVEC), incubated for 12 to 48 h with human VEGF165 (30 ng/ml) in the presence or absence of ciglitazone (1 – 10 µM). Cell proliferation was tested by BrdU incorporation. Migration was measured in modified Boyden chambers. Morphogenesis and capillary outgrowth were assessed by tube formation assay and spheroid cell culture, respectively. Results: Treatment with ciglitazone inhibited by about 50 % VEGF-induced proliferation, migration, morphogenesis, and sprouting of capillaries. Conclusions: Thus we conclude that, despite augmentation of VEGF generation, ciglitazone may act as an antiangiogenic agent attenuating VEGF activity by directly influencing endothelial cells. Zusammenfassung: Grundlagen: Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ)-Liganden induzieren die Synthese von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in verschiedenen Zellen. Methodik: Es wurde die Wirkung von Ciglitazon, einer der potentesten PPARγ-Agonisten, auf die angiogenetische Wirkung von VEGF untersucht. HUVEC (human umblical endothelial cells) wurden für 12 bis 48 Stunden mit humanem VEGF165 (30 ng/ml) sowohl mit, als auch ohne Ciglitazon (1 – 10 µM) inkubiert. Ergebnisse: Ciglitazon hat die angiogenetischen Aktivitäten von Endothelzellen gehemmt. Die Behandlung mit Ciglitazon hat die VEGF-induzierte Proliferation und Migration von HUVEC unterdrückt. Weiteres konnte mit der Ciglitazon-Behandlung eine Reduktion der morphogenetischen Kapazität von Endothelzellen („tube formation assay”) sowie ein vermindertes Aussprossen der Kapillaren (Sphärenzellkultur) nachgewiesen werden. Schlußfolgerungen: Obwohl Ciglitazon die Synthese von VEGF erhöht, hat Ciglitazon eine anti-angiogenetische Wirkung, welche durch Hemmung der VEGF-Aktivität und direkten Einfluß auf Endothelzellen bedingt ist.